Scutellaria baicalensis، یک گیاه چند ساله متعلق به جنس Scutellaria در خانواده Lamiaceae، یک گیاه دارویی سنتی و پرمصرف چینی است که برای اولین بار در *Shennong Bencao Jing* (Shennong's Classic of Materia Medica) ثبت شده است. دارای اثرات کلاسیک مانند پاک کردن گرما و رطوبت خشک کردن، پاک کردن آتش و سم زدایی، توقف خونریزی و آرام کردن جنین است. مطالعات فارماکولوژیک مدرن تایید کرده اند که مواد فعال اصلی Scutellaria baicalensis فلاونوئیدها هستند، که در میان آنها بایکلین و بایکالئین دارای بالاترین محتوا، قوی ترین فعالیت، و گسترده ترین مطالعه شده اند. بایکالئین آگلیکون بایکالین است. این دو می توانند در داخل بدن به یکدیگر تبدیل شوند، فعالیت های دارویی بسیار همپوشانی را نشان می دهند، اما تفاوت های قابل توجهی در شدت و مکان های هدف دارند. در سالهای اخیر، با توسعه زیستشناسی مولکولی، توالییابی مسیر سیگنال و فناوری اتصال مولکولی، درک اثرات دارویی و مکانیسمهای مولکولی بایکلین و بایکلین عمیقتر شده است. فعالیتهای دارویی چند بعدی آنها، از جمله اثرات ضد التهابی، آنتی اکسیدانی، ضد توموری، محافظت کننده عصبی، ضد ویروسی، و اثرات محافظتی اندامها، به تدریج تأیید شدهاند و پشتیبانی نظری محکمی را برای کاربرد بالینی و توسعه داروی جدید ارائه میدهند. این مقاله به طور سیستماتیک یافتههای تحقیقات اخیر را مرور میکند، اثرات دارویی اصلی، مکانیسمهای مولکولی، و وضعیت تحقیقات فعلی هر دو بایکلین و اسکوتلارین را خلاصه میکند، و محدودیتهای تحقیقات فعلی را تجزیه و تحلیل میکند، و مرجعی برای تحقیقات پایه بعدی و ترجمه بالینی ارائه میدهد.
1. اساس مواد و ویژگی های متابولیک In vivo
بایکالین فراوان ترین گلیکوزید فلاونوئید در Scutellaria baicalensis است، با ساختار شیمیایی 5،6-دی هیدروکسی-7-O-گلوکورونیک اسید فلاونوئید. این حلالیت در آب ضعیف و حلالیت چربی بسیار کم دارد و در نتیجه فراهمی زیستی خوراکی پایینی دارد. بایکالئین شکل آگلیکون بایکالین پس از حذف گلوکورونیک اسید است. حلالیت چربی آن به طور قابل توجهی بهبود یافته است و به آن اجازه می دهد تا راحت تر به غشای سلولی، سد خونی مغزی و دیگر ساختارهای غشایی بیولوژیکی نفوذ کند و در نتیجه در مقایسه با بایکالین، راندمان جذب in vivo بالاتری دارد.
متابولیسم این دو دارو ارتباط تنگاتنگی دارد: پس از تجویز خوراکی، بایکالین نمی تواند مستقیماً توسط روده کوچک جذب شود. باید توسط فلور روده -گلوکورونیداز به بایکالئین هیدرولیز شود. پس از جذب در جریان خون، مقداری بایکالئین میتواند دوباره{3}}با اسید گلوکورونیک ترکیب شود، دوباره به بایکالین و متابولیتهای متیله تبدیل شده، گردش کند و اثرات خود را اعمال کند. این حالت تبدیل متابولیک منحصر به فرد، اثرات هم افزایی و تمایز این دو دارو را در داخل بدن تعیین می کند. در مقایسه با بایکالین، بایکالین شروع اثر سریعتری دارد و توزیع بافتی وسیعتری دارد، در حالی که بایکالین نیمه عمر متابولیکی طولانیتری دارد و اثر طولانیتری دارد. هر دو همچنین دارای مزایای سمیت کم و مقاومت دارویی کم معمول داروهای طبیعی هستند.
2. اثرات فارماکولوژیک اصلی و مکانیسم های مولکولی
2.1 اثرات ضد التهابی و آنتی اکسیدانی
التهاب و استرس اکسیداتیو عوامل اصلی القا کننده اکثر بیماری های مزمن، آسیب اندام ها و توسعه تومور در بدن هستند. اینها همچنین اهداف فارماکولوژیک اصلی بایکالین و بایکالئین هستند. هر دو می توانند به طور هم افزایی التهاب را مهار کرده و رادیکال های آزاد اکسیژن را از طریق مسیرهای متعدد از بین ببرند، بایکالئین به طور قابل توجهی فعالیت های آنتی اکسیدانی و ضد التهابی قوی تری نسبت به بایکالین از خود نشان می دهد.
با توجه به مکانیسم ضد التهابی، هر دو عمدتاً مسیر سیگنالینگ التهابی کلاسیک TLR4/NF-kB را هدف قرار میدهند، فعالسازی مسیر ناشی از محرکهای التهابی مانند لیپوپلیساکارید (LPS) را مهار میکنند، آزادسازی عوامل التهابی پاییندستی مانند نکروز تومور (NF) را کاهش میدهند. اینترلوکین-1 (IL-1) و اینترلوکین-6 (IL-6) و به طور همزمان بیان نیتریک اکسید سنتاز القایی (iNOS) را مهار می کند، سنتز اکسید نیتریک واسطه التهابی را کاهش می دهد، بنابراین واکنش آبشاری التهابی را در منبع آن مسدود می کند. علاوه بر این، بایکلین می تواند به طور خاص مسیر سیگنالینگ p38 MAPK/cPLA2 را مهار کند، نفوذ التهابی را در بافت های مغز، کبد و کلیه کاهش دهد و به طور موثر ادم و آسیب بافت محلی را کاهش دهد.
مکانیسم آنتی اکسیدانی آن عمدتاً بر یک مسیر دوگانه متکی است: حذف مستقیم گونه های فعال اکسیژن (ROS) و فعال کردن سیستم آنتی اکسیدانی درون زا. هر دو می توانند مستقیماً ROS اضافی انباشته شده در بدن را حذف کنند و آسیب استرس اکسیداتیو به غشای سلولی، DNA و پروتئین ها را کاهش دهند. به طور همزمان، بیان پروتئین آنتی اکسیدانی هم اکسیژناز-1 (HO-1) را افزایش می دهد، فعالیت آنتی اکسیدان های درون زا مانند سوپراکسید دیسموتاز و گلوتاتیون را افزایش می دهد، ظرفیت آنتی اکسیدانی بدن را تقویت می کند و هموستاز ردوکس سلولی را حفظ می کند.
2.2 اثرات ضد توموری
مطالعات پیش بالینی در سال های اخیر تایید کرده اند که بایکلین و بایکالئین اثرات مهاری قابل توجهی بر سلول های تومورهای مختلف از جمله سرطان ریه، سرطان سینه، سرطان روده بزرگ و سرطان پوست دارند. آنها فعالیت ضد توموری خود را از طریق مسیرهای متعدد، مانند مداخله در تکثیر سلول های تومور، آپوپتوز، تهاجم و متاستاز، رگزایی، و تنظیم ریزمحیط تومور، بدون سمیت قابل توجهی برای سلول های طبیعی، اعمال می کنند. در مقایسه با داروهای شیمی درمانی سنتی، آنها دارای مزایای انتخابی بالا و سمیت کم هستند.
با توجه به مهار تکثیر تومور و القای آپوپتوز، هر دو میتوانند چرخه سلولی سلولهای تومور را متوقف کنند، سلولهای سرطانی کولون و سلولهای سرطان سینه را در فاز S و فاز G2/M متوقف کنند و از تقسیم و تکثیر غیرطبیعی سلولی جلوگیری کنند. به طور همزمان، آنها مسیر آپوپتوز میتوکندری را فعال میکنند، بیان پروتئین پرو{2}آپوپتوز Bax را تنظیم میکنند و بیان پروتئین ضد آپوپتوز Bcl{10}}2 را کاهش میدهند، کاسپاز را فعال میکنند-در سلولهای پروتئازهای برنامهریزی آپوپتوز 3/9 در سلولهای برنامهریزی آپوپتوز تومور، و. علاوه بر این، بایکالئین می تواند فعالیت 12-لیپوکسیژناز (12-LOX) را هدف قرار داده و مهار کند، تولید متابولیت پروتومور 12(S)-HETE را کاهش دهد و انتقال سیگنال تکثیر سلولی تومور را مسدود کند.
در مهار تهاجم و متاستاز تومور، هر دو دارو می توانند بیان متالوپروتئینازهای ماتریکس MMP-2 و MMP{5}}9 را کاهش دهند، از تخریب غشای پایه سلول تومور و ماتریکس خارج سلولی جلوگیری کنند، و انتقال اپیتلیال - مزانشیمی را مسدود کنند (EMT) متاستاز در تنظیم رگ زایی تومور، آنها محور سیگنالینگ VEGF/VEGFR2 را هدف قرار می دهند، ثبات فاکتور القایی با هیپوکسی HIF-1 را کاهش می دهند، رگزایی تومور را مهار می کنند، عرضه مواد مغذی به سلول های تومور را قطع می کنند و رشد تومور را سرکوب می کنند.
در تنظیم ریزمحیط تومور، هر دو دارو میتوانند عملکرد سلولهای ایمنی مرتبط با تومور و سلولهای استرومایی را تعدیل کنند، نفوذ سلولهای T CD8+ را در بافت تومور تقویت کنند، بیان PD{2}}L1 را در سلولهای تومور کاهش دهند، و فرار سیستم ایمنی تومور را معکوس کنند. به طور همزمان، آنها از فعال شدن غیرطبیعی فیبروبلاست های مرتبط با تومور (CAFs) جلوگیری می کنند، وضعیت سرکوب کننده سیستم ایمنی ریزمحیط تومور را بهبود می بخشند و پاسخ ایمنی ضد تومور بدن را افزایش می دهند. علاوه بر این، هر دو دارو می توانند متابولیسم غیرطبیعی سلول های تومور را مهار کنند و با تنظیم مسیرهای سیگنال دهی کلاسیک تومور مانند PI3K/AKT/mTOR و STAT3، اثرات سرکوب کننده تومور را اعمال کنند.
2.3 اثرات محافظتی عصبی
بایکالین و بایکالئین میتوانند در سد خونی{0}}مغزی نفوذ کنند و اثرات محافظتی و ترمیم خوبی بر بیماریهای عصبی مانند سکته مغزی ایسکمیک، بیماری آلزایمر و پارکینسون داشته باشند. مکانیسمهای اصلی آنها ارتباط نزدیکی با ضد التهاب، ضد اکسیداسیون، مهار آپوپتوز عصبی و بهبود میکروسیرکولاسیون عصبی دارد.
برای ایسکمی مغزی{0}}آسیب خونرسانی مجدد، هر دو میتوانند استرس اکسیداتیو و پاسخهای التهابی را پس از ایسکمی مغزی مهار کنند، محتوای آب بافت مغز و ناحیه انفارکتوس را کاهش دهند، آپوپتوز عصبی را مهار کنند و میکروسیرکولاسیون مغزی و نقص عملکرد عصبی را بهبود بخشند. برای بیماری های نورودژنراتیو، بایکلین می تواند آسیب عصبی ناشی از عوامل التهابی را با مهار پاسخ های التهابی عصبی با واسطه cPLA2 کاهش دهد. همچنین سیستم کولینرژیک در مغز را تنظیم می کند، فعالیت استیل کولین استراز را مهار می کند، سطح استیل کولین را در مغز افزایش می دهد، یادگیری و عملکرد حافظه را بهبود می بخشد و تغییرات دژنراتیو عصبی را به تاخیر می اندازد. علاوه بر این، هر دو می توانند تعادل ردوکس سیستم عصبی مرکزی را تنظیم کنند، آسیب عصبی ناشی از تجمع ROS را کاهش دهند، و اثر مداخله ای خاصی بر آسیب مغزی مزمن و درد نوروپاتیک دارند.
2.4 اثرات ضد ویروسی
هر دو دارای فعالیت مهاری قابل توجهی در برابر ویروسهای مختلف RNA و DNA، به ویژه کروناویروسها، ویروسهای آنفولانزا و ویروسهای هپاتیت B هستند که به طور گسترده مورد مطالعه قرار گرفتهاند. اثرات ضد ویروسی آنها عمدتاً از طریق یک رویکرد سه-جهت اعمال میشود: مسدود کردن تهاجم ویروس، مهار تکثیر ویروس، و تنظیم پاسخ ایمنی میزبان.
با توجه به ویروس کرونای جدید (SARS-CoV-2)، آزمایشهای آزمایشگاهی تأیید کردهاند که بایکالین میتواند با پروتئین S ویروسی در محل Gln498 پیوند هیدروژنی ایجاد کند و اتصال پروتئین S به گیرنده ACE2 میزبان را با IC50 37.24 میکرومولار مسدود کند. بایکالین با کاهش بیان ACE2 سلول میزبان، با IC50 109.6 میکرومولار، جذب و تهاجم ویروس را کاهش می دهد. به طور همزمان، هر دو می توانند فعالیت آنزیم های کلیدی تکثیر ویروسی را مهار کنند، رونویسی و مونتاژ ژن ویروسی را مسدود کنند، بار ویروسی را کاهش دهند، و طوفان التهابی ناشی از عفونت ویروسی را سرکوب کنند، در نتیجه آسیب بافت ریه را کاهش دهند. در برابر ویروسهای آنفولانزا و ویروسهای هپاتیت B، هر دو میتوانند تکثیر اسید نوکلئیک ویروسی و بیان پروتئین را مهار کنند، چرخه تکثیر ویروسی را مسدود کنند و به طور همزمان عملکرد ایمنی بدن را تنظیم کنند و ظرفیت پاکسازی ویروس را افزایش دهند.
2.5 چند{1}}اثرات حفاظتی اندام
2.5.1 محافظت از کبد
بایکالین و بایکالئین دارای اثرات محافظتی در برابر آسیب کبدی ناشی از مواد شیمیایی، آسیب کبدی الکلی، بیماری کبد چرب غیرالکلی و فیبروز کبدی هستند. مکانیسم آنها شامل مهار التهاب کبد و استرس اکسیداتیو، کاهش شاخص های عملکرد کبد مانند ترانس آمینازها و بیلی روبین است. مهار فعال شدن سلول های ستاره ای کبد، کاهش رسوب کلاژن و به تاخیر انداختن پیشرفت فیبروز کبدی. و به طور همزمان تنظیم متابولیسم چربی کبد، کاهش تجمع چربی در سلول های کبدی و بهبود آسیب پاتولوژیک کبد چرب.
2.5.2 حفاظت از قلب و عروق
هر دو بایکلین و بایکالئین می توانند از یکپارچگی اندوتلیوم عروقی محافظت کنند و عملکرد اندوتلیال عروقی را از طریق آنتی اکسیدانی، ضد التهابی و مهار اثرات آپوپتوز سلول های اندوتلیال عروقی بهبود بخشند. آنها همچنین متابولیسم لیپید را تنظیم می کنند، تجمع غیرطبیعی پلاکت ها را مهار می کنند و خطر تصلب شرایین را کاهش می دهند. علاوه بر این، آنها میتوانند هموستاز کلسیم سلولهای میوکارد را تنظیم کنند، آسیبهای خونرسانی مجدد میوکارد را کاهش دهند، و عملکرد انقباضی میوکارد را بهبود بخشند و ارزش مداخلهای بالقوه را برای بیماریهای قلبی عروقی مانند فشار خون بالا و بیماری عروق کرونر قلب نشان دهند.
2.5.3 حفاظت کلیه
با مهار پاسخهای التهابی با واسطه TLR4/NF-kB{- و استرس اکسیداتیو در بافت کلیه، بایکلین و اسکوئلارین آسیب سلولهای اپیتلیال لولهای کلیوی را کاهش میدهند، دفع پروتئین ادراری را کاهش میدهند و عملکرد کلیوی را بهبود میبخشند، اثرات محافظتی قابلتوجهی در برابر دارو، آسیبهای مزمن کلیه ناشی از دیابت، آسیبهای کلیوی{3} از خود نشان میدهند.
3 محدودیت های تحقیق و مشکلات موجود
در حالی که تحقیقات فارماکولوژیک روی بایکالین و اسکوئلارین یک سیستم نسبتاً کامل را تشکیل داده است، چندین کاستی هنوز مانع ترجمه بالینی آنها می شود. اولاً، بین تحقیقات پایه و کاربرد بالینی گسست وجود دارد. مطالعات موجود عمدتاً آزمایشهای سلولی آزمایشگاهی و آزمایشهای مدل حیوانی هستند که فاقد کارآزماییهای بالینی تصادفیشده و کنترلشده طولانیمدت-در مقیاس بزرگ، چند-مرکزی هستند. در مورد دوز بالینی، روش تجویز، مدت اثربخشی و ایمنی طولانی مدت این دو دارو، پشتیبانی سیستماتیک داده وجود ندارد. ثانیاً، تحقیق در مورد مکانیسمهای عمل آنها به اندازه کافی عمیق- نیست. بیشتر مطالعات بر روی مسیرهای سیگنال دهی کلاسیک متمرکز هستند، با تحقیقات محدود روی اهداف جدید مانند تنظیم RNA غیرکدکننده، میکروبیوتای روده، و اپی ژنتیک. علاوه بر این، مکانیسم های مولکولی اثرات هم افزایی و افتراقی آنها به طور کامل مشخص نشده است. سوم، فرمولاسیون دارای کاستی های قابل توجهی است. بایکالین حلالیت کمی در آب و چربی دارد، در حالی که بایکالئین به سرعت در داخل بدن با نیمه عمر کوتاهی متابولیزه می شود. فرمولاسیون های خوراکی موجود، فراهمی زیستی پایینی دارند، و کمبود فرمولاسیون جدید، بسیار مؤثر، هدفمند، و اثر طولانی{16} وجود دارد. چهارم، رابطه دوز{18}}اثر نامشخص است. مطالعات سیستماتیک در مورد تفاوت در فعالیت دارویی و سمیت این دو در دوزها و چرخههای دوز متفاوت وجود ندارد و هدایت داروی بالینی دقیق را دشوار میکند.
4 چشم انداز تحقیق
با تعمیق تحقیقات مدرن در مورد داروهای طبیعی، مزایای دارویی چند هدفه و کم{1}}بایکالین و بایکالئین به طور فزایندهای برجسته میشوند و دارای چشمانداز وسیعی برای توسعه داروهای جدید و کاربرد بالینی هستند. تحقیقات آینده می تواند بر چهار جهت متمرکز شود: اول، انجام آزمایشات بالینی استاندارد شده برای تعیین دوز بهینه، رژیم تجویز و آستانه ایمنی برای هر دو دارو در درمان بیماری های مختلف، ترویج ترجمه یافته های تحقیقات پایه به کاربردهای بالینی. دوم، از فنآوریهای چند{3} omics، اتصال مولکولی، ویرایش ژن و سایر روشها برای کاوش عمیق اهداف جدید و مسیرهای سیگنال دهی هر دو دارو، روشن کردن تفاوتهای فعالیت و مکانیسمهای هم افزایی آنها استفاده کنید. سوم، بهینه سازی فرآیندهای فرمولاسیون، توسعه فرمولاسیون های هدفمند جدید مانند فرمول-نانو، لیپوزوم ها و میکروسفرها برای بهبود حلالیت و فراهمی زیستی آنها، افزایش اثربخشی درمان هدفمند. چهارم، رژیمهای دارویی ترکیبی هر دو دارو را بررسی کنید، اثرات هم افزایی و مکانیسمهای کاهش سمیت آنها را با داروهای شیمیدرمانی، داروهای ضد التهابی و داروهای ضد ویروسی روشن کنید و راهبردهای جدیدی برای درمان ترکیبی بالینی ارائه کنید.
5 نتیجه گیری
بایکالین و بایکالئین، به عنوان اجزای اصلی فعال Scutellaria baicalensis، به دلیل فعالیتهای دارویی متعدد، از جمله فعالیتهای ضد التهابی، آنتی اکسیدانی، ضد توموری، محافظت کننده عصبی، ضد ویروسی، و فعالیتهای حفاظتی چند عضوی، به موضوعات داغ در تحقیقات دارویی طبیعی تبدیل شدهاند. با تنظیم مسیرهای سیگنال دهی متعدد و مداخله در چندین مرحله کلیدی توسعه بیماری، آنها ویژگیهای دارویی چند هدف، طیف{4}} و سمیت کم- را نشان میدهند. اگرچه تحقیقات فعلی هنوز با چالش هایی مانند شواهد بالینی ناکافی، بهینه سازی فرمول تاخیری و تحقیقات مکانیزم ناکافی مواجه است، مکانیسم های عمل این دو ماده به تدریج با نوآوری مستمر تکنیک های تحقیقاتی فارماکولوژیک مدرن بهبود می یابد. پتانسیل کاربرد آنها در زمینه هایی مانند پیشگیری و کنترل بیماری های مزمن، درمان کمکی سرطان، درمان ضد ویروسی و ترمیم آسیب اندام بیشتر مورد بررسی قرار خواهد گرفت و ایده ها و دستورالعمل های جدیدی برای تحقیق و توسعه نوآورانه داروهای طبیعی و درمان بیماری های بالینی ارائه می شود.
Shaanxi Lvke Chunyuan Biotechnology Co., Ltd.
آدرس ما
Huaxia Yue World، ناحیه ویبین، شهر بائوجی، استان شانشی، چین
شماره تلفن
86-13992760792 ( گریس لیو مدیر فروش )
ایمیل-
